他这辈家道中落，又适逢北方六镇起义，风暴席卷北魏，独孤信便开始了他一生的戎马生涯。他参与过镇压义军，也参加过葛荣的河北起义军，后来又归附官府，高欢操控北魏大权后，他投奔了雄踞关陇的统领，他的同乡宇文泰，也就是后来西魏的实际建立者和掌权者。在刀光剑影中，独孤信的官也越做越大。
独孤信有着明张大义的真性情。《北史》记载，北魏孝武帝不甘权臣高欢操纵，想借宇文泰的势力对付高欢。独孤信不顾一家老小全在高欢领地，“寻征入朝”，为国尽忠。孝武帝感念“世乱识忠良”，于是“雅相委任”，封他为浮阳郡公，后来又晋升他为骠骑大将军、大司马。宇文氏篡魏立周后，他又因“佐周代魏有功”，被封为柱国大将军，是朝廷倚重的“八大柱国”之一，位极人臣，地位显赫一时。
独孤信还是位治世能臣，在坐镇陇右时，治绩突出，“信著遐迩”，声名远播。宇文泰因此给他赐名为信，这便是独孤信名字的由来。功高盖主在哪朝哪代都不会是好事情。东魏大臣魏收在奏折《檄梁文》中，称独孤信“据陇右不从”，说独孤信想割据称霸，其实是放出话去挑拨离间，果然引起宇文泰的疑心，独孤信预感不妙，便主动提出还朝。宇文泰死后，他的侄子宇文护掌权，同为“八大柱国”之一的赵贵遭受排挤，便与独孤信密谋除掉宇文护，结果事情败露，独孤信受牵连，被御赐毒酒，逼令自尽，时年55岁。
独孤信是历史上具有传奇色彩的风云人物，这不仅体现在他能征善战、屡立奇功上。最重要的是他生了三个贵为皇后的女儿，分别是北周明敬后、唐元贞后和隋文献后，这在历史上实属罕见。独孤信的长女嫁给了宇文泰的长子宇文毓，当时宇文毓还没当皇帝，是个地方官，“帝之在藩，纳为夫人”。在任岐州刺史时，便“有美政”，是个很有能力的人。宇文护废杀15岁的傀儡皇帝宇文觉后，迎立宇文毓为“天王”。史书上说宇文毓“宽明仁厚，敦睦九族”，颇“有君人之量”。如果能一直当下去，该是个好皇帝。可惜他命不好，在位只3年便被宇文护毒死。独孤信
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