元狩四年（前119年），汉武帝刘彻对匈奴王集结了数十万大军，兵分两路，由卫青、霍去病分别率领，深入漠北腹地。
卫青率领的西路军，在穿越沙漠后，与匈奴单于伊稚斜的主力部队相遇。经过一番激战，汉军击溃匈奴军，卫青率军追击至阗颜山赵信城（今蒙古国杭爱山南麓），烧毁了匈奴的粮草储备。此役中，伊稚斜单于在乱军中仓皇突围，险些被汉军俘虏，其主力遭受重创。
与此同时，霍去病率领的东路军，北进两千余里，大败匈奴左贤王部，俘获左贤王手下将领、官吏及部众七万余人。霍去病乘胜追击，一直打到狼居胥山（今蒙古国肯特山），在这里举行了隆重的封禅大典，祭奠天地，宣告汉朝的赫赫战功。
漠北战役是汉匈战争史上的转折点。经此一役，匈奴元气大伤，再也无力组织大规模的南下侵扰。伊稚斜单于被迫将王庭从代郡、云中塞外的漠南地区远迁至漠北深处，汉朝的腹心地区（如关中、中原一带）所面临的直接威胁基本解除。
然而，汉朝也为此付出了沉重的代价。此役中，汉军死亡数万人，损失战马十余万匹，元气大伤。更令汉武帝痛心的是，年仅二十四岁的骠骑将军霍去病不久后便病逝，这无疑是汉朝军事力量的重大损失。因此，汉朝不得不暂停对匈奴的大规模军事打击，转而集中力量强化对新秦中（即河套地区，今内蒙古河套平原一带）的戍守，汉匈双方由此进入了一个相对稳定的相持阶段。
伊稚斜单于在漠北战役中侥幸逃脱后，一方面带领残部在漠北休养生息，恢复实力；另一方面，他采纳了叛将赵信的建议，实行缓兵之计，派人向汉朝献表求和，言辞谦卑，请求恢复汉初以来的和亲政策。
但此时的汉朝，已经凭借漠北之战的胜利取得了战略优势，汉武帝再也不愿像汉初那样，通过和亲来换取短暂的和平。他明确提出，匈奴若想求和，必须向汉朝称臣，成为汉朝的藩属。这一条件远超匈奴的接受范围，双方谈判陷入僵局。匈奴单于恼羞成怒，扣押了汉朝使者任敞，汉匈关系再次紧张。
元鼎三年（前114年），伊稚斜单于去世，其子乌维单于即位。
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