充国为蒲类将军，率三万骑兵出酒泉郡（今甘肃酒泉市）；云中太守田顺为虎牙将军，率三万骑兵出五原郡（今内蒙古包头市西）——五路大军共计十五万骑兵，沿长城一线向北推进，形成东西呼应的战略态势。与此同时，汉宣帝派遣校尉常惠持符节前往乌孙，节制乌孙的五万骑兵，令其从西向东进军，与汉军形成“东西夹击”的钳形攻势，目标直指匈奴腹地。
此次战役，汉军与乌孙军配合默契，匈奴陷入两面作战的困境。匈奴单于得知汉军十五万大军压境，又听闻乌孙军从西面袭来，惊慌之下被迫放弃对乌孙的攻势，仓促向北逃窜，却在途中遭遇乌孙军的突袭，随后又被汉军追击。最终，汉军与乌孙军共俘获匈奴单于的父辈、嫂辈、居次（匈奴公主）、名王（匈奴贵族首领）、犁污都尉（匈奴主管农业的官员）、千长、将军以下共计三万九千人，缴获马、牛、羊、驴、骡、骆驼等牲畜七十多万头。匈奴经此一役，不仅人员与牲畜损失惨重，更因长途迁徙、粮草断绝，大量部众与牲畜死于途中，实力遭受毁灭性打击，从此由盛转衰，再也无力组织大规模的对汉作战。
本始二年大捷后，常惠奉命再次返回乌孙，代表汉朝赏赐在战役中立功的乌孙贵族与将领。在返程途中，常惠想起一件旧怨——此前，龟兹国（今新疆库车市，当时西域大国之一）曾受匈奴唆使，杀害汉朝派驻轮台的屯田校尉赖丹，此事一直未得到妥善解决。如今汉朝声威正盛，常惠遂决定借机惩治龟兹，以震慑西域诸国。他未向汉宣帝请示，便以汉朝使者的名义，征调西域诸国军队共计五万人，兵临龟兹城下。龟兹王见诸国大军压境，又深知汉朝实力，惊恐之下连忙出城谢罪，主动交出杀害赖丹的凶手——大臣姑翼。常惠下令将姑翼当众斩杀，既为赖丹报了仇，也向西域诸国彰显了汉朝的权威，此后龟兹彻底归附汉朝，成为汉朝在西域的重要支柱。
解决了龟兹问题后，汉朝将目光转向天山以北的车师国（今新疆吐鲁番盆地）。车师地处北道要冲，一直被匈奴控制，虽曾短暂归附汉朝，却始终摇摆不定，多次与匈奴勾结，侵扰汉朝
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