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在康居王的援助下，郅支单于在都赖水（今中亚地区的恒逻斯河）畔修建了一座规模宏大的城池——郅支城（今哈萨克斯坦江布尔市附近）。这座城池不仅是郅支单于的统治中心，更是他向西域扩张势力的战略基地。此后，郅支单于以郅支城为依托，不断向汉朝控制的西域地区渗透：他先后征服了周边的乌孙、大宛等小国，杀害汉朝派往西域的使者，甚至扣留汉朝使者为人质，直接威胁到汉朝在西域的统治秩序。当时的西域都护府虽多次对郅支的行为提出警告，但郅支单于始终置之不理，反而愈发嚣张，成为汉朝西域边疆的一大隐患。
建昭三年（公元前36年），新一任西域都护甘延寿抵达西域就任，其部将陈汤随行。陈汤素有谋略，深知郅支单于“不除必为后患”，他向甘延寿建议：“郅支单于虽远在西域，但如今其势力尚未完全稳固，若我们能集结西域诸国兵力与汉朝驻军，趁其不备发动突袭，必能一举将其消灭，永绝边疆之患。”然而，甘延寿认为此事需先向朝廷奏请，待皇帝批准后再行动。陈汤深知朝廷决策流程冗长，若等奏请批复，郅支单于可能已做好防备，错失良机。在多次劝说甘延寿无果后，陈汤果断采取“矫诏”（假传皇帝诏令）的方式，紧急集结了西域诸国兵力与汉朝西域驻军共四万余人，兵分两路向郅支城进发。
汉军与西域联军一路疾行，迅速抵达郅支城下。郅支单于没想到汉朝会突然发动攻击，仓促之下组织兵力抵抗。陈汤亲自指挥军队攻城，利用汉朝的强弓劲弩与攻城器械，对郅支城发起猛烈进攻。经过数日激战，汉军攻破郅支城，郅支单于在乱军中被杀，其部众或战死、或被俘，北匈奴的主力被彻底消灭。此战不仅清除了汉朝在西域的最大敌对势力，更向西域诸国彰显了汉朝的军事实力——此后近40年时间里，西域地区始终维持着和平稳定的局面，丝绸之路畅通无阻，汉朝与西域各国的经济文化交流日益频繁。
尽管陈汤在为官期间存在贪赃枉法等劣迹，但其“矫诏兴兵、平灭郅支”的功绩不可磨灭。他在战后向汉元帝上书时，留下了“明犯强汉者，虽远
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