陇右时，隗嚣早已设下埋伏，待赤眉军进入峡谷后，突然下令出击。赤眉军饥肠辘辘，又不熟悉地形，瞬间陷入混乱，死伤惨重。更糟糕的是，此时正值严冬，“逢大雪，坑谷皆满，士多冻死”，许多士兵甚至冻掉了手脚，根本无法作战。赤眉军将领们见陇右无法立足，只得率领残部东归，再次折回长安。
此时的长安，已被邓禹率军进驻。赤眉军虽然疲惫不堪，却依旧悍勇，他们向长安发起猛攻，邓禹的西征军本就兵力不足，又缺乏粮草补给，根本抵挡不住赤眉军的冲击，最终被迫撤出长安。赤眉军重新占据长安，可经此一役，他们的实力也遭受了极大的消耗——三十万大军，如今只剩下不到二十万，且大多是伤病员，士气低落到了极点。
洛阳城内，刘秀得知邓禹西征不利的消息后，并未责备，而是立刻做出调整——他任命冯异为征西大将军，代替邓禹指挥西征大军。冯异素来沉稳善战，尤其擅长打硬仗，刘秀对他寄予厚望，临行前特意叮嘱：“赤眉军虽疲，但仍有悍勇之气，不可轻敌。你到了关中，先收拢邓禹的残部，坚壁清野，待时机成熟，再与他们决战。”
冯异抵达关中后，第一件事便是找到邓禹。此时的邓禹正因兵败而自责，冯异温言安慰，随后两人商议对策——邓禹急于雪耻，坚持要与赤眉军再战，冯异虽不赞同，却也无法阻止。最终，两人率领联军向长安附近的赤眉军发起进攻，结果再次大败。混乱中，冯异只率领少数亲信弃马步行，躲进山林，才得以脱身归营；邓禹则率领残部一路向东溃逃，最终逃到了宜阳。
经此一败，冯异更加坚定了“坚壁清野”的策略。他收拢邓禹的残部，又在关中招募流民，补充兵力，同时下令焚毁附近的粮草，不给赤眉军留下任何补给。赤眉军在长安城内再次陷入粮草危机，只得再次出城寻找粮草，冯异则率领军队，跟在赤眉军身后，时不时发起小规模袭击，消耗他们的体力和士气。
不久后，冯异认为时机已到，他派人向赤眉军下战书，约定在崤底（今渑池西南）决战。赤眉军将领们早已被粮草问题逼得焦头烂额，见冯异主动挑战，当即答应—
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