临危不乱，趁夜色派人在险要处挖掘地道，悄悄将全部辎重物资转运出去，同时布下伏兵。天亮之后，张绣等人以为曹操已经逃走，率领全军全力追击。曹操当即命令步兵、骑兵两面夹击，大破敌军，取得安众大捷。七月，曹操凯旋回到许都，荀彧好奇询问：“此前您在险境之中，为何笃定能大破敌军？”曹操笑着解释：“敌军阻拦我军归途，与我陷入死地的军队作战，置之死地而后生，我因此料定我军必胜。”
九月，曹操将目标对准长期盘踞徐州、与自己为敌的吕布，亲率大军东征徐州。十月，曹军攻破彭城，生擒吕布任命的彭城相侯谐，随后乘胜进军下邳。吕布亲自率领精锐骑兵出城迎战，被曹操打得大败，部将成廉被擒，曹军一路追击至下邳城下。吕布见大势不妙，想要开城投降，却被陈宫等人坚决劝阻，陈宫等人又力劝吕布出城再战，结果吕布再度战败，只得退回城内死守。曹操采纳荀攸、郭嘉的妙计，挖掘河道，引泗水、沂水大水灌淹下邳城。
十二月，下邳城被大水围困日久，军心瓦解，吕布部将魏续、宋宪等人发动兵变，生擒陈宫，开城归降曹操。吕布见军心离散、大势已去，只得下城投降。曹操下令将吕布、陈宫、高顺等核心敌对人物处死，收降吕布麾下猛将张辽，以及泰山豪杰臧霸、孙观等人，初步控制徐州全境。为稳定青、徐一带局势，曹操将青州、徐州委托给臧霸等泰山诸将镇守，稳固东方防线。
早在曹操统领兖州之时，曾任命东平人毕谌为别驾，对其十分信任。后来张邈在兖州发动叛乱，劫持了毕谌的母亲、弟弟与妻小，以此要挟毕谌。曹操得知后，体谅其孝心，主动让毕谌离去，说道：“你的老母亲在张邈手中，你可以离开我，前去尽孝。”毕谌当场叩头，发誓绝不背叛曹操，曹操十分感动，甚至为之落泪。可毕谌离开曹营后，却背弃誓言，逃到张邈麾下。吕布败亡之后，毕谌被曹军生擒，众人都为他的性命担忧。曹操却大度表示：“一个人能孝顺自己的亲人，必定也会忠于君主，这正是我所需要的人才。”不仅没有加害，反而任命毕谌为鲁国相。
建安四年（1
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