攻目标后，美军迅速调整部署，集结3艘航母、8艘巡洋舰、14艘驱逐舰，共 30 余艘舰艇提前隐蔽在中途岛东北约 320 海里的海域，等待日军进入伏击圈。
当地凌晨4:30，日军航母编队起飞第一波攻击机，108架飞机飞向中途岛。
7时整，日军机群抵达中途岛，与美军战斗机展开空战，美军损失惨重，但岛上的机场与防御工事并未被彻底摧毁。
日军第一波攻击指挥官向航母编队发报：“需要第二波攻击”。
半小时后，日军侦察机终于发现了躲藏的美军航母编队。
然而此时，日军航母正处于第一波攻击机即将返航，第二波攻击机换装对陆炸弹的脆弱时期。
甲板一片忙乱，堆满了炸弹、鱼雷和输油管，根本无法迅速起飞战斗机为舰队提供空中掩护，也无法立即让攻击机群出击。
就在这紧要关头，从美军“企业”号、“大黄蜂”号航母上先起飞的41架鱼雷机已经飞临日本舰队上空。
日军航母上空的防空巡逻机，和第一波返航的战机迅速与这些飞机在空中搏杀。美军的这41架鱼雷机因飞行速度慢，战斗力不足，几乎全被日军零式战机击落。
但也成功吸引了日军航母的防空火力，为随后抵达的数十架俯冲轰炸机创造了机会。
美军第一波轰炸，就直接引爆了日军 “赤城” 号和“苍龙” 号航母甲板上堆积的弹药，连环的殉爆瞬间吞没舰体。
“加贺” 号更是被4 枚炸弹击中，舰长当场阵亡。短短数分钟内，三艘日军主力航母陷入火海。
下午5时，日军仅剩的 “飞龙” 号航母也被击沉。
此役，日本联合舰队被重创，损失 了4 艘主力航母、1 艘重巡洋舰、250 余架飞机、3500 余人。
日军彻底失去了太平洋战场的航母优势，从战略进攻转为战略防御。