事情需要朱载坖的毁去处理，回到京师之后，朱载坖首先是召见了首辅张居正，张居正已经多次向朱载坖提出请辞了，朱载坖一直没有准允，现在张居正确实病重，朱载坖召见的时候，形容枯槁，两鬓苍苍，朱载坖说道：“张先生何以如此啊！”
张居正对朱载坖说道：“陛下，臣自去年，肝火旺盛、肠胃出血，痔疮甚矣，虽经调治，不能痊愈，伏祈陛下赐臣致仕，使臣得生归故里也！”
朱载坖同意了张居正的致仕申请，加张居正特进光禄大夫、左柱国、少师兼太子太师、顾问咨询大臣、赐麒麟服，驰驿，遣锦衣亲军护送回乡，同时令翰林医官院派遣医生随侍，之前朱载坖也询问过翰林医官院，张居正确实是身染重疾，而且张居正此人性格倔强，很多时候不愿听从医生建议，导致病势加重。
在张居正去位之后，张四维接任首辅，申时行进位次辅，分别加建极殿大学士和武英殿大学士，张四维和申时行都是比较小心谨慎的，基本上都是按照朱载坖的意思处理政务，内阁现在还是能够保持安定，朱载坖命令将之前积压的一些要务都予以处理了。